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Deve-se ao paulista Antônio Bueno de Azevedo a primeira penetração no território que constitui hoje o município de Luziânia.
Antônio Bueno, em fins de 1746, acompanhado de amigos e inúmeros escravos, partiu da localidade de Piracatu (Paracatu – MG) rumo ao noroeste, até alcançar as margens de um rio a que denominou São Bartolomeu, em homenagem ao santo do dia. Ali construiu roças e alguns ranchos.
Três meses mais tarde, isto é, em 11 de dezembro daquele ano, seguiu viagem, rumo oeste, fixando residência no local a que denominou Santa Luzia (13 de dezembro de 1746). A fundação do povoado se prende à mineração de ouro, metal existente na região. Tão intensa foi a mineração, que o arraial recém-fundado contava, em pouco tempo, com uma população de dez mil pessoas, inclusive escravos.
Em 25 de março de 1747, tendo como oficiante o Padre Luiz da Gama Mendonça, celebrou-se a primeira missa a que assistiram mais de 6000 pessoas. Em 1749 Santa Luzia foi elevada à categoria de Julgado. Por Alvará, em 1756, foi erigida a freguesia de natureza coletiva. Em 1758, Santa Luzia foi elevada à categoria de Comarca Eclesiástica, sendo nomeado Vigário o Padre Domingos Ramos. Em abril de 1758, a fim de que fossem melhor exploradas as minas denominadas “Cruzeiro”, iniciou-se a construção do célebre Rêgo Saia Velha, de 42 km de extensão, feito por milhares de escravos; a sua construção durou dois anos ininterruptos. Por ocasião de sua inauguração, registrou-se grande motim no arraial, culminando com a prisão, por ordem do juiz local, de pessoas de grande importância, inclusive do mestre de construção da obra.
Em 12 de maio de 1771 falecia o fundador de Santa Luzia, Antônio Bueno de Azevedo.
Em fins de 1700 a mineração começou a declinar; assim, muitas famílias foram abandonando o arraial e se fixaram na zona rural, passando a dedicar-se à lavoura e à criação de gado.
O arraial foi elevado à vila em 1833, tendo sido instalado solenemente no ano seguinte. Em 1867 a vila passou à categoria de cidade. Por força do Decreto-lei estadual n.º 8.305, de 31 de dezembro de 1943, Santa Luzia passou a denominar-se Luziânia.